Étude Clinique sur l'Efficacité et la Sécurité des Capsules d'Huangkui dans le Traitement de l'Albuminurie dans la Néphropathie Diabétique de Type 2

07-02-2024
  1. Introduction

Selon un rapport de la Fédération Internationale du Diabète, environ 537 millions d'adultes dans le monde (âgés de 20 à 79 ans) étaient atteints de diabète en 2021.On estime que ce chiffre augmentera à 784 millions d'ici 2045 [1]. Les complications à long terme du diabète ont un impact économique considérable et affectent particulièrement la fonction rénale de manière sévère [2]. Aux États-Unis, 44 % des nouveaux cas d'insuffisance rénale en phase terminale (end-stage renal disease, ESRD) sont engendrés par le diabète. Les personnes atteintes de diabète ont un risque de développer une ESRD dix fois supérieur à celui des non-diabétiques [3]. L'albuminurie est un indicateur pathologique clé du développement de la néphropathie diabétique (DKD) vers une insuffisance rénale.

Les préparations médicamenteuses à base de produits naturels ont une longue histoire dans le traitement des maladies rénales et sont largement utilisées dans la médecine moderne. Ces dernières années, la recherche sur les mécanismes d'action et les effets cliniques des préparations à base de plantes naturelles dans le traitement des maladies rénales a connu un développement rapide [4-7]. La fleur d'Huangkui, une plante utilisée traditionnellement, a montré dans des études cliniques un potentiel pour réduire les niveaux de protéines urinaires chez les patients atteints de néphropathie glomérulaire primitive et de maladie rénale IgA [8,9]. Les capsules d'Huangkui, extraites de la fleur d'Huangkui en tant que produit naturel, sont largement utilisées dans le traitement de la protéinurie causée par différentes raisons.

Cette étude a utilisé le valsartan comme médicament de contrôle positif. Elle a mis en œuvre un essai multicentrique, en double aveugle et à double simulation pour évaluer l'efficacité clinique et la sécurité des capsules d'Huangkui dans le traitement de l'albuminurie chez les patients atteints de néphropathie diabétique de type 2 (DKD). Les résultats préliminaires ont été publiés sous forme de lettre d'observation clinique dans le journal « Diabetes Care » [10]. Ce document rapportera en détail l'ensemble des données de l'étude.

  1. Matériaux et Méthodes

1 Sujet de l'étude

L'étude a sélectionné comme sujets de recherche les patients atteints de néphropathie diabétique de type 2 traités dans neuf hôpitaux classés en catégorie A de la province du Jiangsu entre mai 2017 et mars 2021. Ces hôpitaux comprennent l'Hôpital affilié de l'Université de Médecine Traditionnelle Chinoise de Nanjing, le Premier Hôpital Populaire de Changzhou, le Premier Hôpital Populaire de Xuzhou, l'Hôpital Populaire de Wuxi, l'Hôpital affilié de l'Université de Nantong, l'Hôpital de Médecine Traditionnelle Chinoise de Taizhou, le Premier Hôpital Affilié de l'Université de Suzhou, l'Hôpital Central de l'Université du Sud-Est et l'Hôpital de Médecine Traditionnelle Chinoise de Changzhou. Le premier patient de cette étude a été inclus le 9 mai 2017, tandis que le dernier patient a achevé l'étude le 26 mars 2021.

Critères d'inclusion : (1) Âge compris entre 18 et 75 ans, sans distinction de sexe ; (2) Diagnostic de diabète de type 2 (T2DM) selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé de 1999 ; (3) Diagnostic de la néphropathie diabétique (DKD) selon les critères de l'American Diabetes Association et de la National Kidney Foundation des États-Unis en 2007, avec une confirmation par une valeur de rapport albumine/créatinine urinaire (UACR) entre 300 mg/g et < 2 000 mg/g lors de deux mesures consécutives ; (4) Taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥ 30 ml/min ; et (5) Taux d'hémoglobine glyquée (HbA1c) ≤ 8,5%.

Critères d'exclusion : (1) Les patients atteints de néphropathie d'origine secondaire non liée au diabète ne seront pas inclus ; (2) Les patients ayant pris des capsules d'Huangkui ou des médicaments de la classe des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACEI) et/ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARB) au cours des deux dernières semaines seront exclus ; (3) Les patients ayant pris des corticostéroïdes, des immunosuppresseurs ou des produits à base de vigne de renouée dans le mois précédent ne sont pas éligibles à la participation ; (4) Les patients prenant actuellement trois médicaments antihypertenseurs ou plus et ayant une pression artérielle supérieure à 160/90 mm Hg ne seront pas inclus ; (5) Les patients présentant d'autres maladies, symptômes ou complications susceptibles d'interférer avec le diagnostic de l'indication cible de l'étude ou avec l'évaluation de l'efficacité seront exclus ; (6) Les patients suivant d'autres traitements susceptibles d'affecter l'évaluation des critères d'efficacité ou de sécurité ne seront pas éligibles ; (7) Les patients présentant d'autres conditions physiologiques ou pathologiques susceptibles d'affecter l'observation et l'évaluation des critères d'efficacité ou de sécurité, tels que la période menstruelle ou la présence de troubles cardiaques, cérébraux, hépatiques ou hématologiques graves, seront exclus ; (8) Les patients allergiques aux capsules d'Huangkui et au valsartan, les femmes enceintes ou celles susceptibles de tomber enceintes pendant l'étude, ainsi que les personnes à haut risque de survenue d'événements indésirables graves ne seront pas inclus ; (9) Les patients ayant des antécédents d'abus d'alcool ou de drogues seront exclus ; (10) Les patients qui ne sont pas disposés à participer aux mesures de l'étude ou qui ne peuvent pas coopérer en raison de troubles mentaux ou autres ne seront pas inclus dans l'étude ; (11) D'autres situations, telles que le non-respect du traitement ou l'incapacité à effectuer les visites de suivi régulièrement, ainsi que la participation simultanée à d'autres études cliniques, entraîneront également l'exclusion.

Cette étude a été approuvée par le comité d'éthique de tous les hôpitaux participants (numéro de référence : 2016NL-071-02). Tous les patients ont lu et signé un formulaire de consentement éclairé.

2 Méthodologie de l'étude

2.1 Méthodologie de l'étude

Cette étude est un essai clinique prospectif, multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé en parallèle. Une méthode de randomisation stratifiée sera utilisée pour répartir aléatoirement les participants dans un rapport 1:1:1 dans trois groupes de traitement : le groupe de monothérapie avec le valsartan [valsartan (150 mg/dose, une fois par jour) + placebo pour la capsule d'Huangkui (2,5 g/dose, trois fois par jour)], le groupe en monothérapie avec la capsule d'Huangkui [capsule d'Huangkui (2,5 g/dose, trois fois par jour) + placebo pour le valsartan (150 mg/dose, une fois par jour)], et le groupe en thérapie combinée [valsartan (150 mg/dose, une fois par jour) + capsule d'Huangkui (2,5 g/dose, trois fois par jour)]. L'essai durera 24 semaines et les participants seront suivis toutes les 4 semaines avant et après le début du traitement.  

2.2 Médicament à l'étude

Le médicament valsartan produit par Sanofi (Hangzhou) Pharmaceutical Co., Ltd. est conditionné en boîte de 7 comprimés de 150 mg chacun. Les capsules d'Huangkui, produites par Jiangsu Suzhong Pharmaceutical Group Co., Ltd., sont conditionnées en boîte de 30 capsules de 0,5 g chacune. La même société produit également les placebos correspondants : le placebo de valsartan (7 comprimés de 150 mg par boîte) et le placebo de capsules d'Huangkui (30 capsules de 0,5 g par boîte). Les composants principaux du placebo de valsartan comprennent le lactose, l'amidon prégélatinisé, la cellulose microcristalline et le stéarate de magnésium. Les principaux composants du placebo de capsules d'Huangkui, eux, sont l'amidon, le colorant caramel, le colorant jaune citron et la poudre d'extrait d'Huangkui.   

2.3 Traitement de base

Tous les patients participants à cette étude ont suivi le traitement de base recommandé par l'Organisation mondiale pour l'amélioration de la prise en charge de la maladie rénale (KDIGO), comprenant le contrôle de l'alimentation, la réduction de la pression artérielle, de la glycémie et du taux de lipides. L'objectif est de maintenir la pression artérielle en dessous de 160/90 mm Hg et de contrôler l'hémoglobine glyquée (HbA1c) à moins de 8,5 %. Pour les patients qui prenaient déjà la capsule d'Hibiscus sabdariffa, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II (ARA) avant l'essai, une période d'arrêt d'au moins deux semaines était nécessaire. Pendant l'essai, en plus du médicament à l'étude, l'utilisation d'inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (y compris les ARA et les IEC), de diurétiques épargneurs de potassium, de calcimimétiques et d'autres médicaments traditionnels qui pourraient réduire la protéinurie était interdite.

2.4 Collecte de données

2.4.1 Informations générales : Dans cette étude, nous avons recueilli les données suivantes concernant les participants : le sexe, l'âge et la durée de la maladie diabétique. Nous avons également mesuré la taille et le poids des sujets de l'étude afin de calculer l'indice de masse corporelle (IMC). En outre, nous avons relevé la pression systolique et diastolique de chaque participant.

2.4.2 Données cliniques : Les indicateurs correspondants ont été mesurés au début de l'étude et après 24 semaines de traitement. (1) Indicateurs sanguins : Des échantillons de sang veineux à jeun des patients ont été prélevés pour mesurer la créatinine sérique par méthode enzymatique. Le taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) a été calculé à l'aide de la formule CKD-EPI, eGFR = a × (créatinine sérique/b)^c × (0.993)^âge ; les valeurs de a varient en fonction du sexe et de la race : Afro-Américains (femmes = 166, hommes = 63), Caucasiens et autres races (femmes = 144, hommes = 141). Les valeurs de b varient en fonction du sexe : femmes = 0,7, hommes = 0,9. Les valeurs de c varient en fonction de l'âge et de la créatinine sérique : femmes (c = -0,329 lorsque la créatinine sérique ≤ 61,88 μmol/L et c = -1,209 lorsque la créatinine sérique > 0,7 mg/dl) ; hommes (c = -0,411 lorsque la créatinine sérique ≤ 79,56 μmol/L et c = -1,209 lorsque la créatinine sérique > 0,9 mg/dl). L'hémoglobine glyquée (HbA1c) a été mesurée par chromatographie liquide à haute performance. La protéine C-réactive ultrasensible (hs-CRP) a été mesurée par méthode d'immunoturbidimétrie. (2) Indicateurs urinaires : Des échantillons d'urine du premier éveil après 5 heures du matin ont été collectés. La créatinine urinaire a été mesurée par méthode enzymatique et l'albumine urinaire a été mesurée par méthode d'immunoturbidimétrie. Le rapport albumine/créatinine urinaire (UACR) a été calculé. De plus, la quantification de la protéine urinaire a été effectuée en collectant des échantillons d'urine sur 24 heures et en utilisant la méthode du molybdate de pyrogallol.

2.5 Indicateurs d'évaluation

2.5.1 Principaux indicateurs d'efficacité : Changement et taux de changement de l'UACR après 24 semaines de traitement par rapport à la valeur de référence. Le changement est calculé comme la valeur après traitement moins la valeur de référence. Le taux de changement est calculé comme (valeur après traitement moins la valeur de référence) divisé par la valeur de référence.

2.5.2 Paramètres secondaires d'efficacité : Changements par rapport à la valeur de référence après 24 semaines de traitement pour la quantité de protéines urinaires sur 24 heures, l'eGFR et le hs-CRP.

2.5.3 Indicateurs d'évaluation de la sécurité : Dans cette étude, la surveillance de la sécurité des patients a été mise en œuvre par le biais d'une évaluation systématique effectuée avant le traitement et toutes les quatre semaines pendant le traitement. Ce processus d'évaluation continu comprend la mesure et l'enregistrement des signes vitaux tels que la pression artérielle, le pouls, la température corporelle et la respiration, ainsi qu'une série d'analyses de laboratoire. Les tests de laboratoire couvrent l'hémogramme, les tests de la fonction hépatique et rénale, les niveaux d'électrolytes ainsi que la glycémie à jeun, complétés par un électrocardiogramme pour évaluer globalement l'état physiologique des participants. L'équipe de recherche a également consigné tous les événements indésirables et les réactions indésirables, y compris ceux jugés liés au médicament par le médecin traitant, ainsi que les événements indésirables graves entraînant une hospitalisation, une menace pour la vie, un traitement de purification du sang ou le décès du patient. Tous ces événements sont consignés en détail et codés selon la Terminologie Médicale pour les Activités Réglementaires (MedDRA 23.0) de l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), afin de calculer les occurrences, les cas et les taux d'incidence, garantissant ainsi une gestion adéquate de la sécurité de l'étude et veillant toujours à ce que la sécurité des patients demeure la priorité tout au long du processus de recherche. 

3 Analyse statistique

Nous avons utilisé le logiciel statistique SAS 9.4 pour effectuer l'analyse statistique. Les données métriques conformes à une distribution normale sont présentées sous forme de moyenne ± écart-type. La comparaison entre les trois groupes a été réalisée à l'aide d'une analyse de variance à un facteur, suivie de tests LSD-t pour les comparaisons par paires entre les groupes. Les données catégorielles sont exprimées en fréquence (%). La comparaison entre les groupes a été effectuée à l'aide du test du χ2. L'analyse de l'indicateur principal d'efficacité a été réalisée en utilisant un modèle d'analyse de covariance. Les analyses ont été menées à la fois selon l'ensemble complet des données (Full Analysis Set, FAS) et l'ensemble du protocole (Per Protocol Set, PPS). La comparaison intergroupe du taux de variation de l'UACR à 24 semaines par rapport à la ligne de base pour l'efficacité de niveau a été réalisée à l'aide du test du CMH. Les indicateurs d'évaluation de la sécurité ont été analysés en utilisant l'ensemble de données de sécurité (Safe Analysis Set, SS). Toutes les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant un test bidirectionnel, avec P < 0,05 indiquant une différence statistiquement significative. 

  1. Résultats

3.1 Données cliniques générales des patients atteints de néphropathie diabétique de type 2

Dans le cadre de cette étude clinique prospective, multicentrique, randomisée, en double aveugle et en contrôle parallèle, un total de neuf hôpitaux a sélectionné 697 participants potentiels. Après un strict dépistage selon les critères d'inclusion et l'exclusion des patients qui ne souhaitaient pas participer à l'étude, un total de 413 patients a finalement été inclus dans la phase de randomisation pour le traitement. À la fin de la période d'observation de traitement de 24 semaines, 359 patients (86,92 %) avaient terminé l'intégralité du processus de traitement, tandis que 54 patients (13,08 %) avaient quitté l'étude prématurément pendant la période de recherche. Parmi les patients ayant terminé l'observation, il y avait 123 patients dans le groupe de valsartan, 115 patients dans le groupe de la capsule d'Huangkui, et 121 patients dans le groupe de traitement combiné.

En ce qui concerne l'ensemble d'analyse statistique, l'ensemble d'analyse complet (FAS) comprenait un total de 413 sujets, répartis comme suit : groupe de valsartan avec 138 sujets, groupe de la capsule d'Huangkui s avec 137 sujets et groupe de traitement combiné avec 138 sujets. L'ensemble selon le protocole (PPS) comprenait 326 sujets répartis comme suit : groupe de valsartan avec 115 sujets, groupe de la capsule d'Huangkui avec 102 sujets et groupe de traitement combiné avec 109 sujets. L'ensemble de sécurité (SS) comprenait au total 395 sujets, répartis comme suit : groupe de valsartan avec 135 sujets, groupe de la capsule d'Huangkui avec 129 sujets et groupe de traitement combiné avec 131 sujets.  

Le diagramme de flux de sélection des sujets de l'étude (Figure 1) détaille le processus de sélection des participants. Parmi tous les patients inclus dans l'étude, 61,5 % étaient des hommes (254/413) et 38,5 % étaient des femmes (159/413). L'âge moyen des participants était de 57,8 ± 10,40 ans, la taille moyenne était de 166,0 ± 8,14 cm et le poids moyen était de 70,5 ± 12,17 kg. Au début du traitement, il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre les trois groupes pour les indicateurs de base tels que l'IMC, la pression artérielle systolique et diastolique, la quantité de protéines dans les urines sur 24 heures, le rapport albumine/créatinine dans les urines (UACR), le taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR), la protéine C-réactive à haute sensibilité (hs-CRP) et l'hémoglobine glyquée (HbA1c) (toutes les valeurs de P > 0,05, voir le Tableau 1). Cela indique que les caractéristiques de base des participants étaient similaires avant le début du traitement, fournissant ainsi un point de départ équitable pour les comparaisons ultérieures d'efficacité et de sécurité.

3.2 Changement des principaux indicateurs d'efficacité avant et après le traitement

Après 24 semaines de traitement, les trois groupes de traitement ont montré une tendance à la baisse du rapport albumine/créatinine urinaire (UACR) par rapport à la ligne de base. En détail, le groupe de traitement combiné a montré la réduction la plus significative, avec une baisse moyenne de -262,31 ± 39,08 mg/g ; suivi par le groupe de la capsule d'Huangkui, avec une baisse moyenne de -146,06 ± 45,52 mg/g ; tandis que le groupe de valsartan a montré la plus faible baisse moyenne, de -89,07 ± 51,17 mg/g. D'un point de vue statistique, il n'y avait pas de différence significative entre le groupe de la capsule d'Huangkui et le groupe de valsartan en termes de variation de l'UACR (P = 0,087), ce qui suggère que les deux groupes n'avaient pas de différence significative dans la réduction de l'excrétion d'albumine dans l'urine. Cependant, la différence entre le groupe de traitement combiné et le groupe de valsartan dans la variation de l'UACR était statistiquement significative (P < 0,001), ce qui suggère que le traitement combiné pourrait être plus efficace dans la réduction de l'excrétion d'albumine dans l'urine. 

De même, les taux de variation de l'UACR après traitement ont montré des améliorations différentes entre les trois groupes. Le groupe de valsartan a présenté un taux de variation moyen de -5,21 ± 6,12 %, le groupe de la capsule d'Huangkui était de -11,89 ± 5,75 %, tandis que le groupe de traitement combiné a montré une amélioration significativement plus élevée de -28,56 ± 4,65 %. Même si la différence dans les taux de variation de l'UACR entre le groupe de la capsule d'Huangkui et le groupe de valsartan n'a pas atteint de signification statistique (P = 0,395), la différence entre le groupe de traitement combiné et le groupe de valsartan était statistiquement significative (P < 0,001), soulignant l'avantage potentiel du traitement combiné dans l'amélioration de l'excrétion d'albumine dans l'urine. Ces résultats sont détaillés dans le tableau 2, illustrant la relative efficacité des différentes stratégies de traitement et les variations des paramètres biochimiques après traitement.

3.3 Les variations des indicateurs d'efficacité secondaires avant et après le traitement

Après 24 semaines de traitement, les trois groupes de traitement ont tous enregistré une réduction de la quantité de protéines urinaires sur 24 heures. Plus précisément, le groupe de valsartan a enregistré une réduction moyenne de -102,55 ± 129,15 mg, le groupe de la capsule d'Huangkui a montré une réduction moyenne de -387,04 ± 127,99 mg, tandis que le groupe de traitement combiné a enregistré la plus grande réduction, soit -526,99 ± 100,24 mg. Lors de la comparaison entre les groupes, par rapport au groupe de valsartan, les réductions de la quantité de protéines urinaires sur 24 heures dans les groupes de la capsule d'Huangkui et de traitement combiné étaient significatives. (La comparaison des réductions de la quantité de protéines urinaires sur 24 heures entre le groupe de la capsule d'Huangkui et le groupe de valsartan a donné une valeur de P égale à 0,005.) La valeur de P entre le groupe de la capsule d'Huangkui et le groupe de valsartan était de 0,005, tandis que la valeur de P entre le groupe de traitement combiné et le groupe de valsartan était de 0,001. Cela suggère que la capsule d'Huangkui et la stratégie de traitement combiné sont plus efficaces que l'utilisation seule de valsartan pour réduire l'excrétion de protéines urinaires sur 24 heures.   

Cependant, il n'y avait pas de différence significative entre les trois groupes dans les changements de la filtration glomérulaire (eGFR), de la protéine C-réactive à haute sensibilité (hs-CRP) et de l'hémoglobine glyquée (HbA1c) après 24 semaines de traitement, avec des valeurs de P supérieures à 0,05 pour tous ces changements. Cela suggère que même si le traitement peut améliorer l'excrétion de protéines dans l'urine, il n'a peut-être pas d'impact significatif sur d'autres aspects de la fonction rénale tels que l'eGFR, ni sur l'état inflammatoire global (comme le hs-CRP), ni sur le contrôle de la glycémie (comme l'HbA1c). Ces résultats sont détaillés dans le tableau 3.

3.4 Analyse de la sécurité

Après 24 semaines de traitement, une évaluation des paramètres vitaux (pression artérielle, pouls, température et respiration) ainsi que des analyses sanguines (hémogramme, fonction hépatique et rénale, et électrolytes) a été réalisée chez les patients des groupes traités par le valsartan, la capsule d'Huangkui, et la combinaison des deux. Les résultats indiquent qu'il n'y a pas de différence significative entre les trois groupes concernant ces indicateurs, avec des valeurs de P supérieures à 0,05. De plus, en termes de sécurité, il n'y a pas de différence significative dans les taux d'incidence des événements indésirables et des réactions indésirables entre les trois groupes, avec des valeurs de P également supérieures à 0,05. Cela suggère que les différents protocoles de traitement ont des effets similaires sur les paramètres physiologiques de base des patients et sur leur profil de sécurité. Que ce soit avec l'utilisation seule de valsartan, de la capsule d'Huangkui, ou de la combinaison des deux, la sécurité est acceptable. Ces résultats sont détaillés dans le tableau 4 de l'étude, fournissant des informations cruciales pour les décisions cliniques.

Après 24 semaines de traitement, une analyse des événements indésirables liés aux examens de laboratoire a été effectuée chez les patients participant à l'étude. Le taux d'incidence d'anomalies aux examens de laboratoire était le plus élevé, avec un taux de 7,4 % (10/135) pour le groupe de valsartan, 11,6 % (15/129) pour le groupe de la capsule d'Huangkui, et 6,9 % (9/131) pour le groupe de traitement combiné. Les anomalies de laboratoire les plus fréquemment observées étaient l'augmentation de l'acide urique dans le sang, la positivité des globules blancs dans l'urine et la positivité des globules rouges dans l'urine. Parmi les troubles gastro-intestinaux, les ballonnements étaient les symptômes les plus fréquemment signalés, tandis que parmi les infections, les infections des voies urinaires étaient les plus courantes. En ce qui concerne les troubles métaboliques et nutritionnels, l'hyperkaliémie était la plus fréquemment observée.   

En ce qui concerne les événements indésirables graves, dans le groupe de valsartan, il y a eu 2 cas, comprenant un saignement gastro-intestinal et des fluctuations importantes de la glycémie. Dans le groupe de la capsule d'Huangkui, il y a eu 3 cas, incluant une infection des voies urinaires, une hypoalbuminémie et un accident vasculaire cérébral. Le groupe de traitement combiné a également enregistré 3 cas, comprenant une rétinopathie diabétique, une fracture et une hospitalisation due à une infection des voies respiratoires supérieures. Malgré ces événements indésirables graves, tous les patients ont bien récupéré après le traitement. Après une analyse approfondie, il a été conclu que ces événements n'étaient pas directement liés au médicament de l'étude. Par conséquent, les patients ont continué à être suivis. Ces données détaillées sur la sécurité sont essentielles pour évaluer le rapport bénéfice-risque global du médicament. (En ce qui concerne les événements indésirables graves, le groupe de valsartan a enregistré 2 cas, dont un saignement gastro-intestinal et des fluctuations importantes de la glycémie. Le groupe de la capsule d'Huangkui a signalé 3 cas, incluant une infection des voies urinaires, une hypoalbuminémie et un accident vasculaire cérébral. Le groupe de traitement combiné a également enregistré 3 cas, comprenant une rétinopathie diabétique, une fracture et une hospitalisation due à une infection des voies respiratoires supérieures. Tous les patients ont bien récupéré après le traitement. Après une analyse approfondie, il a été conclu que ces événements n'étaient pas directement liés au médicament de l'étude. Ces résultats détaillés sur la sécurité sont essentiels pour évaluer le rapport bénéfice-risque global du médicament).

  1. Discussion

Malgré les progrès réalisés dans la prévention et le traitement de la néphropathie diabétique (DKD) avec le développement économique et la sensibilisation accrue à la santé, cette pathologie reste l'une des principales causes de maladie rénale terminale (ESRD) dans le monde [11]. Dans les pays développés, le DKD représente environ 50 % de tous les cas d'ESRD [12]. En Chine, l'incidence du DKD a dépassé celle de la glomérulonéphrite, devenant ainsi la cause la plus courante de progression de la maladie rénale chronique (CKD) vers l'ESRD [13]. Plus grave encore, le nombre de patients atteints d'ESRD nécessitant une dialyse continue d'augmenter, ce qui pose non seulement d'énormes défis pour les patients en matière de santé, mais représente également un fardeau économique considérable pour la société [13].

La présence de protéines dans les urines n'est pas seulement un indicateur indépendant et crucial du pronostic des maladies rénales [14], elle est également étroitement liée à un risque élevé de lésions rénales aiguë [15]. Des études ont montré que le risque d'événements cardiovasculaires augmente avec l'augmentation du ratio albumine/créatinine urinaire (UACR), ce risque étant particulièrement prononcé chez les adultes chinois souffrant d'hypertension artérielle, de diabète ou de protéinurie significative [16, 17]. En particulier chez les patients diabétiques, la présence de protéines dans les urines est étroitement associée au taux de mortalité des patients et peut entraîner une altération de la fonction rénale ainsi qu'une augmentation de l'incidence des maladies cardiovasculaires et vasculaires périphériques [14, 17–20]. Par conséquent, la protéinurie est considérée comme un biomarqueur clinique important de la néphropathie diabétique de type 2 (DKD), et son traitement reste au cœur des recherches cliniques[21].

Dans les stratégies actuelles de traitement de la néphropathie diabétique (DKD), de nombreux médicaments hypoglycémiants tels que les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2), les agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), agissent non seulement dans la régulation de la glycémie, mais peuvent aussi prévenir l'apparition de la DKD grâce à leurs mécanismes de protection rénale inhérents [22]. Dans cette étude, le médicament témoin positif choisi était le valsartan, un médicament à action antagoniste sélective des récepteurs de l'angiotensine II de type 1 (sous-type AT1) administré par voie orale. Des études cliniques ont confirmé l'efficacité du valsartan dans la réduction de la protéinurie chez les patients atteints de DKD, et son effet dépasse même son action hypotensive [23]. De plus, la mesure du rapport albumine/créatinine urinaire (UACR) sur le premier échantillon d'urine du matin est la méthode clinique privilégiée pour prédire les événements rénaux chez les patients atteints de diabète de type 2 (T2DM) ainsi que chez les patients atteints de maladies rénales [24]. La conception de cette étude a reçu l'approbation de l'Hôpital de Médecine Traditionnelle Chinoise du Jiangsu en Chine et du groupe d'experts en néphrologie des Hôpitaux Publics de Paris en France.

Les résultats de cette étude indiquent que la différence de l'UACR avant et après le traitement entre le groupe recevant uniquement de valsartan et le groupe recevant la combinaison des deux médicaments est statistiquement significative, démontrant ainsi l'avantage thérapeutique de la combinaison de traitements chez les patients atteints de diabète de type 2 (T2DM). Même si la comparaison entre le groupe recevant uniquement les capsules d'Huangkui et les deux autres groupes n'a pas montré de différence statistiquement significative, les données suggèrent que l'effet thérapeutique de l'utilisation exclusive des capsules d'Huangkui n'est pas inférieur à celui du groupe recevant uniquement de valsartan.

La fleur d'Huangkui est une plante médicinale largement utilisée en clinique. Ses composants actifs comprennent des composés de flavonoïdes, des acides aminés, des nucléotides, des polysaccharides, des acides organiques, des stéroïdes et des huiles volatiles, entre autres [25]. Des recherches fondamentales antérieures ont déjà démontré que la fleur d'Huangkui possède diverses actions biologiques, notamment l'inhibition du virus de l'hépatite B [26], des propriétés antioxydantes, l'amélioration de la mémoire par l'augmentation des facteurs neurotrophiques dérivés du cerveau et du niveau du récepteur de la tyrosine kinase B [27], la modulation de la microflore intestinale et du métabolisme [28], ainsi que l'atténuation des dommages dus à l'ischémie et à la reperfusion myocardique [29], entre autres. Dans la pratique clinique en Chine, la fleur d'Huangkui est souvent utilisée pour traiter la protéinurie associée à la maladie rénale chronique [27]. Le travail antérieur de notre équipe de recherche a révélé que les principaux composants de la fleur d'Huangkui régulent la polarisation des macrophages médiée par l'autophagie en activant la voie de signalisation AMPK-SIRT1, et réduisent l'apoptose des podocytes en inhibant l'activation du complexe inflammasome NLRP3 par la voie ROS-ERK1/2. Cela confère une protection aux cellules rénales [30–32]. Au cours de la dernière décennie, les mécanismes d'action de la fleur d'Huangkui dans le traitement de la néphropathie diabétique (DKD) ont été progressivement élucidés [33–35]. Le composant principal de la capsule d'Huangkui est l'extrait de fleur d'Huangkui. Dans deux études cliniques multicentriques sur l'effet protecteur de la fleur d'Huangkui sur la fonction rénale, la capsule d'Huangkui a été utilisée comme médicament d'étude.    

Concernant la question de la sécurité des préparations végétales naturelles, cela a été un sujet d'attention constante depuis longtemps [36]. Dans cette étude, le taux d'incidence des événements indésirables n'a pas montré de différence statistiquement significative entre les trois groupes de sujets. Dans les deux groupes utilisant la capsule d'Huangkui, les événements indésirables principalement observés comprenaient une augmentation de l'acide urique, une élévation de la glycémie, ainsi qu'une augmentation des globules rouges et blancs dans l'urine. Le taux d'incidence de ces événements était comparable à celui du groupe témoin recevant uniquement du valsartan. Les évaluations des cliniciens ont suggéré que la plupart de ces événements indésirables étaient principalement liés à la maladie sous-jacente et non directement liés au médicament expérimental. D'autres événements indésirables tels que les ballonnements, l'hyperkaliémie, les infections des voies respiratoires supérieures, etc., se sont également produits de manière relativement uniforme entre les groupes. En résumé, les données de l'essai montrent que la capsule d'Huangkui présente une bonne sécurité dans le traitement de la protéinurie induite par la néphropathie diabétique de type 2.  

Des experts chinois et français ont collaboré activement dans la conception, la mise en œuvre et le contrôle qualité du protocole de recherche dans les domaines cliniques et méthodologiques. De plus, cette étude est la première étude clinique internationale à centres multiples, randomisée et contrôlée par placebo, visant à évaluer l'efficacité des préparations végétales naturelles dans le traitement de la néphropathie diabétique de type 2. Cependant, cette étude présente des limites, notamment une période d'observation relativement courte et l'absence d'inclusion de critères d'évaluation à long terme des événements indésirables majeurs. Par conséquent, il est recommandé de procéder à un suivi à long terme de tous les participants dans les études ultérieures pour évaluer l'efficacité à long terme du traitement et ses effets durables.

Les préparations végétales naturelles agissent sur plusieurs cibles associées à diverses maladies, permettant de réguler de manière globale des systèmes complexes liés au métabolisme, à l'immunité ou à l'endocrinologie. Elles évitent les déséquilibres de rétroaction négative causés par les médicaments chimiques à composant unique et présentent des effets secondaires moins importants. De nombreuses études ont mis en évidence l'efficacité des préparations végétales naturelles dans le traitement de diverses maladies. Cette étude fournit un exemple remarquable de l'application de méthodes d'essais cliniques normalisées pour évaluer l'efficacité clinique de ces préparations.

En résumé, cette étude indique que l'association du valsartan et de la capsule d'Hibiscus sabdariffa permet de réduire efficacement le taux de l'albumine urinaire sur créatinine (UACR) chez les patients atteints de néphropathie diabétique de type 2. Cela suggère que la capsule d'Huangkui pourrait être un traitement prometteur pour la protéinurie chez les patients diabétiques. Les préparations végétales naturelles représentent un domaine de recherche prometteur qui pourrait devenir une catégorie de traitement importante.  

Conflit d'intérêts : Tous les auteurs déclarent qu'ils n'ont aucun conflit d'intérêts.

Remerciements : Liu Qiong, Yan Jin, Zhu Yuanyuan, Shen Jianjiang de l'Hôpital de Médecine Traditionnelle Chinoise de la Province du Jiangsu ; Jin Hui, Wang Chencheng de l'Hôpital Zhongda affilié à l'Université du Sud-Est ; Lü Meiyue de l'Hôpital Populaire de Xuzhou ; Wang Liang, Zhang Yue de l'Hôpital Populaire de Wuxi ; Tao Qianru, Di Jia de l'Hôpital Populaire de Changzhou ; Zhang Ling de l'Hôpital de Médecine Traditionnelle Chinoise de Changzhou ; Zhou Zhiwei de l'Hôpital de Médecine Traditionnelle Chinoise de Taizhou ; Yu Yan de l'Hôpital affilié à l'Université de Nantong ; Hu Kun de l'Hôpital du Premier Affilié à l'Université de Suzhou. 

Déclaration de contribution des auteurs : Zhao Jing, Xu Lingdong, et Sun Wei ont directement participé à la conception des expériences, à la mise en œuvre de la recherche et à la rédaction des articles ; Isabelle Tostivin, Laetitia Gambotti, Jean-Jacques Boffa, Amelie Liou-Schischmanoff, Alain Baumelou, Laurence Pieroni et Liu Bingkai ont contribué à la conception du projet et à la gestion des données ; Huang Jihan a effectué les analyses statistiques des données ; Yang Min, Wang Ling, Sun Zhuxing, Chen Xiaolan, Ma Teng, Lu Guoyuan, Li Ling, Chen Dai, Qin Xiao, He Weiming et Wang Yuejuan ont participé à la mise en œuvre des expériences ; et Gu Feng a contribué à la conception du projet et à la rédaction des articles.

Déclaration de contribution des auteurs : Zhao Jing, Xu Lingdong, et Sun Wei ont directement participé à la conception des expériences, à la mise en œuvre de la recherche et à la rédaction des articles ; Isabelle Tostivin, Laetitia Gambotti, Jean-Jacques Boffa, Amelie Liou-Schischmanoff, Alain Baumelou, Laurence Pieroni et Liu Bingkai ont contribué à la conception du projet et à la gestion des données ; Huang Jihan a effectué les analyses statistiques des données ; Yang Min, Wang Ling, Sun Zhuxing, Chen Xiaolan, Ma Teng, Lu Guoyuan, Li Ling, Chen Dai, Qin Xiao, He Weiming et Wang Yuejuan ont participé à la mise en œuvre des expériences ; Gu Feng a contribué à la conception du projet et à la rédaction des articles.  

Projet financé par : l'Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (COMPL126, P131001) ; le programme spécial pour la recherche scientifique en médecine traditionnelle chinoise de l'Administration Nationale de la Médecine Traditionnelle Chinoise (GZY-KJS-2019-017) ; le programme spécial pour la coopération internationale en médecine traditionnelle chinoise de l'Administration Nationale de la Médecine Traditionnelle Chinoise (GJZX2016005) ; le projet de recherche et développement international conjoint de la Commission des Sciences et de la Technologie de la ville de Nanjing (201402068).

Enregistrement de l'essai clinique sur clinicaltrials.gov : NCT03016832.

Remerciements : Liu Qiong, Yan Jin, Zhu Yuanyuan, Shen Jianjiang de l'Hôpital de Médecine Traditionnelle Chinoise de la Province du Jiangsu ; Jin Hui, Wang Chencheng de l'Hôpital Zhongda affilié à l'Université du Sud-Est ; Lü Meiyue de l'Hôpital Populaire de Xuzhou ; Wang Liang, Zhang Yue de l'Hôpital Populaire de Wuxi ; Tao Qianru, Di Jia de l'Hôpital Populaire de Changzhou ; Zhang Ling de l'Hôpital de Médecine Traditionnelle Chinoise de Changzhou ; Zhou Zhiwei de l'Hôpital de Médecine Traditionnelle Chinoise de Taizhou ; Yu Yan de l'Hôpital affilié à l'Université de Nantong ; Hu Kun de l'Hôpital du Premier Affilié à l'Université de Suzhou.

 

Références bibliographiques

 

[1] International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atla 10th edition[EB/OL]. [2022-10-20]. http://www.diabetesatlas.org. - Search Results. PubMed. Accessed November 11, 2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=International%20Diabetes%20Federation.%20IDF%20Diabetes%20Atla%2010th%20edition[EB/OL].%20[2022-10-20].%20http://www.diabetesatlas.org.

[2] Thomas MC, Brownlee M, Susztak K, et al. Diabetic kidney disease. Nat Rev Dis Primer. 2015;1:15018. doi:10.1038/nrdp.2015.18

[3] Koye DN, Magliano DJ, Nelson RG, Pavkov ME. The Global Epidemiology of Diabetes and Kidney Disease. Adv Chronic Kidney Dis. 2018;25(2):121-132. doi:10.1053/j.ackd.2017.10.011

[4] Arctigenin attenuates diabetic kidney disease through the activation of PP2A in podocytes - PubMed. Accessed November 11, 2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31586053/

[5] Wen Y, Yan M, Zhang B, Li P. Chinese medicine for diabetic kidney disease in China. Nephrol Carlton Vic. 2017;22 Suppl 4:50-55. doi:10.1111/nep.13149

[6] Lu Z, Zhong Y, Liu W, Xiang L, Deng Y. The Efficacy and Mechanism of Chinese Herbal Medicine on Diabetic Kidney Disease. J Diabetes Res. 2019;2019:2697672. doi:10.1155/2019/2697672

[7] Zhang L, Yang L, Shergis J, et al. Chinese herbal medicine for diabetic kidney disease: a systematic review and meta-analysis of randomised placebo-controlled trials. BMJ Open. 2019;9(4):e025653. doi:10.1136/bmjopen-2018-025653

[8] Zhang L, Li P, Xing C ying, et al. Efficacy and safety of Abelmoschus manihot for primary glomerular disease: a prospective, multicenter randomized controlled clinical trial. Am J Kidney Dis Off J Natl Kidney Found. 2014;64(1):57-65. doi:10.1053/j.ajkd.2014.01.431

[9] Li P, Lin H, Ni Z, et al. Efficacy and safety of Abelmoschus manihot for IgA nephropathy: A multicenter randomized clinical trial. Phytomedicine Int J Phytother Phytopharm. 2020;76:153231. doi:10.1016/j.phymed.2020.153231

[10] Zhao J, Tostivint I, Xu L, et al. Efficacy of Combined Abelmoschus manihot and Irbesartan for Reduction of Albuminuria in Patients With Type 2 Diabetes and Diabetic Kidney Disease: A Multicenter Randomized Double-Blind Parallel Controlled Clinical Trial. Diabetes Care. 2022;45(7):e113-e115. doi:10.2337/dc22-0607

[11] Janssen EM, Dy SM, Meara AS, Kneuertz PJ, Presley CJ, Bridges JFP. Analysis of Patient Preferences in Lung Cancer - Estimating Acceptable Tradeoffs Between Treatment Benefit and Side Effects. Patient Prefer Adherence. 2020;14:927-937. doi:10.2147/PPA.S235430

[12] Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, et al. Diabetic kidney disease: a report from an ADA Consensus Conference. Diabetes Care. 2014;37(10):2864-2883. doi:10.2337/dc14-1296

[13] Zhang L, Long J, Jiang W, et al. Trends in Chronic Kidney Disease in China. N Engl J Med. 2016;375(9):905-906. doi:10.1056/NEJMc1602469

[14] Hemmelgarn BR, Manns BJ, Lloyd A, et al. Relation between kidney function, proteinuria, and adverse outcomes. JAMA. 2010;303(5):423-429. doi:10.1001/jama.2010.39

[15] James MT, Grams ME, Woodward M, et al. A Meta-analysis of the Association of Estimated GFR, Albuminuria, Diabetes Mellitus, and Hypertension With Acute Kidney Injury. Am J Kidney Dis Off J Natl Kidney Found. 2015;66(4):602-612. doi:10.1053/j.ajkd.2015.02.338

[16] Gerstein HC, Mann JF, Yi Q, et al. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. JAMA. 2001;286(4):421-426. doi:10.1001/jama.286.4.421

[17] Liu CS, Pi-Sunyer FX, Li CI, et al. Albuminuria is strongly associated with arterial stiffness, especially in diabetic or hypertensive subjects--a population-based study (Taichung Community Health Study, TCHS). Atherosclerosis. 2010;211(1):315-321. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2010.02.015

[18] Chan JC, Cheung CK, Cheung MY, Swaminathan R, Critchley JA, Cockram CS. Abnormal albuminuria as a predictor of mortality and renal impairment in Chinese patients with NIDDM. Diabetes Care. 1995;18(7):1013-1016. doi:10.2337/diacare.18.7.1013

[19] Yokoyama H, Araki S, Haneda M, et al. Chronic kidney disease categories and renal-cardiovascular outcomes in type 2 diabetes without prevalent cardiovascular disease: a prospective cohort study (JDDM25). Diabetologia. 2012;55(7):1911-1918. doi:10.1007/s00125-012-2536-y

[20] Wattanakit K, Folsom AR, Criqui MH, et al. Albuminuria and peripheral arterial disease: results from the multi-ethnic study of atherosclerosis (MESA). Atherosclerosis. 2008;201(1):212-216. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2007.12.044

[21] de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH, et al. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL. Kidney Int. 2004;65(6):2309-2320. doi:10.1111/j.1523-1755.2004.00653.x

[22] McGrath K, Edi R. Diabetic Kidney Disease: Diagnosis, Treatment, and Prevention. Am Fam Physician. 2019;99(12):751-759.

[23] Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001;345(12):870-878. doi:10.1056/NEJMoa011489

[24] Lambers Heerspink HJ, Gansevoort RT, Brenner BM, et al. Comparison of different measures of urinary protein excretion for prediction of renal events. J Am Soc Nephrol JASN. 2010;21(8):1355-1360. doi:10.1681/ASN.2010010063

[25] Luan F, Wu Q, Yang Y, et al. Traditional Uses, Chemical Constituents, Biological Properties, Clinical Settings, and Toxicities of Abelmoschus manihot L.: A Comprehensive Review. Front Pharmacol. 2020;11:1068. doi:10.3389/fphar.2020.01068

[26] In vivo and in vitro antiviral activity of hyperoside extracted from Abelmoschus manihot (L) medik - PubMed. Accessed November 11, 2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17303004/

[27] Zhou HR, Wu JR, Bei L, et al. Hydroalcoholic extract from Abelmoschus manihot (Linn.) Medicus flower reverses sleep deprivation-evoked learning and memory deficit. Food Funct. 2020;11(10):8978-8986. doi:10.1039/d0fo02158j

[28] Zhang W, Cheng C, Han Q, et al. Flos Abelmoschus manihot extract attenuates DSS-induced colitis by regulating gut microbiota and Th17/Treg balance. Biomed Pharmacother Biomedecine Pharmacother. 2019;117:109162. doi:10.1016/j.biopha.2019.109162

[29] Lv D, Cheng X, Tang L, Jiang M. The cardioprotective effect of total flavonoids on myocardial ischemia/reperfusion in rats. Biomed Pharmacother Biomedecine Pharmacother. 2017;88:277-284. doi:10.1016/j.biopha.2017.01.060

[30] Total Flavones of Abelmoschus manihot Remodels Gut Microbiota and Inhibits Microinflammation in Chronic Renal Failure Progression by Targeting Autophagy-Mediated Macrophage Polarization - PubMed. Accessed November 11, 2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33101025/

[31] Li W, He W, Xia P, et al. Total Extracts of Abelmoschus manihot L. Attenuates Adriamycin-Induced Renal Tubule Injury via Suppression of ROS-ERK1/2-Mediated NLRP3 Inflammasome Activation. Front Pharmacol. 2019;10:567. doi:10.3389/fphar.2019.00567

[32] Total Flavones of Abelmoschus manihot Ameliorates Podocyte Pyroptosis and Injury in High Glucose Conditions by Targeting METTL3-Dependent m6A Modification-Mediated NLRP3-Inflammasome Activation and PTEN/PI3K/Akt Signaling - PubMed. Accessed November 11, 2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34335245/

[33] Zhou L, An XF, Teng SC, et al. Pretreatment with the total flavone glycosides of Flos Abelmoschus manihot and hyperoside prevents glomerular podocyte apoptosis in streptozotocin-induced diabetic nephropathy. J Med Food. 2012;15(5):461-468. doi:10.1089/jmf.2011.1921

[34] Total flavones of Abelmoschus manihot improve diabetic nephropathy by inhibiting the iRhom2/TACE signalling pathway activity in rats - PubMed. Accessed November 11, 2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29221422/

[35] Kim H, Dusabimana T, Kim SR, et al. Supplementation of Abelmoschus manihot Ameliorates Diabetic Nephropathy and Hepatic Steatosis by Activating Autophagy in Mice. Nutrients. 2018;10(11):1703. doi:10.3390/nu10111703

[36] Liu SH, Chuang WC, Lam W, Jiang Z, Cheng YC. Safety surveillance of traditional Chinese medicine: current and future. Drug Saf. 2015;38(2):117-128. doi:10.1007/s40264-014-0250-z